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中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周斌研究組與香港中文大學(xué)呂愛蘭研究組合作,，構(gòu)建了雙同源重組酶系統(tǒng),，建立了體內(nèi)神經(jīng)中胚層祖細(xì)胞（NMPs）的譜系示蹤與功能研究技術(shù)，并結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù),，揭示了NMPs在胚胎發(fā)育中的細(xì)胞命運(yùn)和分子特征,。這一研究揭示了NMPs在胚胎發(fā)育中的分布、分化潛能和功能,，為脊髓損傷的細(xì)胞治療提供了新的研究方向,。脊髓作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，承擔(dān)著神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)和肌肉運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等關(guān)鍵功能,。目前,，針對(duì)脊索退行性病變和外源性脊髓損傷的治療手段存在局限性。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,，NMPs能夠分化為脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞,，并可以產(chǎn)生周圍的中胚層組織，在脊髓損傷的細(xì)胞治療中具有應(yīng)用前景,。盡管既往研究證實(shí)NMPs具有雙向分化潛能,，但缺乏在體內(nèi)直接示蹤和功能評(píng)估的遺傳工具,。因此，開發(fā)精準(zhǔn)靶向體內(nèi)NMPs的技術(shù)對(duì)揭示其細(xì)胞命運(yùn)和功能至關(guān)重要,。該研究設(shè)計(jì)和構(gòu)建了多種雙同源重組酶系統(tǒng),，建立了哺乳動(dòng)物體內(nèi)特異性標(biāo)記NMPs的遺傳譜系示蹤新技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn),，NMPs具有雙向分化潛能,，能夠同時(shí)生成神經(jīng)細(xì)胞和中胚層細(xì)胞。同時(shí),，研究通過(guò)特異性清除NMPs實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)NMPs減少導(dǎo)致胚胎軀干和尾部發(fā)育異常，證實(shí)了NMPs在胚胎發(fā)育中的關(guān)鍵作用,。研究對(duì)小鼠胚胎期8.5天的尾端組織進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序,。研究通過(guò)分析將細(xì)胞主要分為14個(gè)不同的簇，如NMPs,、Neural tube,、Somite和Presomitic mesoderm等。進(jìn)一步,，分析發(fā)現(xiàn),，NMPs特異性表達(dá)Brachyury（T）和Sox2，并高表達(dá)Nkx1-2,、Epha5,、Fgf17和Fgf8等分子標(biāo)志基因。研究還揭示NMPs的分化受到Wnt,、FGF和BMP等信號(hào)通路的調(diào)控：Wnt和FGF信號(hào)通路促進(jìn)NMPs向中胚層分化,，而BMP信號(hào)通路則通過(guò)抑制Sox2的表達(dá)推動(dòng)NMPs向中胚層命運(yùn)轉(zhuǎn)變；相反地,，視黃酸信號(hào)通路通過(guò)抑制Wnt信號(hào)促進(jìn)NMPs向神經(jīng)命運(yùn)分化,。為精準(zhǔn)示蹤NMPs，研究利用Dre-rox和Cre-loxP兩套同源重組系統(tǒng),，分別構(gòu)建T-DreER和Sox2-CreER基因敲入遺傳工具小鼠,，來(lái)分別標(biāo)記T來(lái)源和Sox2來(lái)源的細(xì)胞。研究設(shè)計(jì)了兩套遺傳策略來(lái)特異性標(biāo)記示蹤體內(nèi)NMPs,。在第一套策略中,，研究使用Rosa26-traffic light reporter系統(tǒng)。研究顯示,，通過(guò)Tamoxifen誘導(dǎo),，可在T-DreER、Sox2-CreER、R26-TLR小鼠體內(nèi)同時(shí)分別標(biāo)記T+細(xì)胞,、Sox2+細(xì)胞和T+Sox2+雙陽(yáng)性細(xì)胞,。這一方法實(shí)現(xiàn)了在單個(gè)胚胎中同時(shí)追蹤T+、Sox2+和T+Sox2+三群細(xì)胞,。為更清晰直觀地標(biāo)記NMPs,，探究NMPs的細(xì)胞定位、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和分化的細(xì)胞類型,，研究開發(fā)設(shè)計(jì)了第二套策略即R26-RL-GFP系統(tǒng),。在T-DreER,、Sox2-CreER,、R26-RL-GFP三基因小鼠中，只有Dre-rox和Cre-loxP雙重重組的情況下才可以激活GFP表達(dá),，從而特異性地標(biāo)記T+Sox2+的NMPs,。通過(guò)這兩套雙重組酶介導(dǎo)的遺傳標(biāo)記系統(tǒng)，研究追蹤了NMPs在胚胎發(fā)育過(guò)程中的時(shí)空分布,，發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞主要定位于胚胎的尾部區(qū)域并參與神經(jīng)管,、軸旁中胚層和部分內(nèi)胚層組織的形成。為探討單個(gè)NMP是否具有雙向分化潛能,，研究利用R26-confetti2報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行單細(xì)胞克隆分析,。通過(guò)低劑量Tamoxifen誘導(dǎo)，研究在E8.5標(biāo)記了單個(gè)NMP,。進(jìn)一步,，結(jié)果顯示，單個(gè)NMP能夠分化為神經(jīng)細(xì)胞克隆,、中胚層細(xì)胞克隆或同時(shí)生成兩種細(xì)胞類型的混合克隆,，這證實(shí)了NMPs在體內(nèi)的雙向分化潛能。研究還發(fā)現(xiàn),，少數(shù)NMPs能夠分化為內(nèi)胚層細(xì)胞,，這擴(kuò)展了NMPs在胚胎發(fā)育中的已知貢獻(xiàn)，揭示了其在多胚層組織形成中的潛在作用,。進(jìn)一步,，為闡明NMPs在胚胎發(fā)育中的功能，研究開發(fā)了T-DreER,、Sox2-CreER,、R26-LR-DTR小鼠模型，通過(guò)雙重組酶介導(dǎo)白喉毒素受體的表達(dá),，特異性清除NMPs,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NMPs清除導(dǎo)致胚胎軀干和尾部發(fā)育異常,，表現(xiàn)為尾部縮短和軀干結(jié)構(gòu)畸形,，這證明了NMPs在胚胎發(fā)育中的關(guān)鍵作用,。研究還發(fā)現(xiàn)，NMPs的清除時(shí)間點(diǎn)對(duì)其功能影響顯著,。E8.5清除NMPs僅導(dǎo)致輕微的尾部發(fā)育缺陷,，而E10.5清除則引發(fā)嚴(yán)重的軀干和尾部發(fā)育異常，這或與胚胎發(fā)育過(guò)程中其他細(xì)胞群體的代償作用有關(guān),。上述研究通過(guò)開發(fā)新型遺傳工具,，在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)NMPs的特異性遺傳標(biāo)記、示蹤和功能評(píng)估,。這一研究深化了科研人員對(duì)NMPs在胚胎發(fā)育中作用機(jī)制的認(rèn)知,，為疾病建模、藥物研發(fā)與細(xì)胞治療等的發(fā)展奠定了基礎(chǔ),。4月3日,，相關(guān)研究成果以Dual genetic tracing demonstrates the heterogeneous differentiation and function of neuromesodermal progenitors?in vivo為題，在線發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上,。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì),、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì),、香港研究資助局等的支持。論文鏈接示蹤的NMPs在胚胎E8.5和E10.5的時(shí)空分布