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加快打造原始創(chuàng)新策源地,，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn),，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn),。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場,、面向國家重大需求,、面向人民生命健康,，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展,，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫,，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu),。

——中國科學(xué)院辦院方針

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分子細(xì)胞卓越中心揭示人線粒體tRNA t⁶A修飾對線粒體基因表達(dá)調(diào)控的多重作用

2024-01-30 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

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1月16日,，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員周小龍,、王恩多團(tuán)隊(duì)在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上，發(fā)表了題為Multifaceted roles of t⁶A biogenesis in efficiency and fidelity of mitochondrial gene expression的研究成果,。該工作揭示了人線粒體轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）N⁶-蘇氨?；紫佘账幔╰⁶A）修飾對線粒體基因表達(dá)調(diào)控的多重作用。

tRNA在細(xì)胞內(nèi)所有核酸分子中含有最多的轉(zhuǎn)錄后修飾,，這些化學(xué)修飾對于穩(wěn)定tRNA的結(jié)構(gòu)和功能十分重要,。其中，t⁶A修飾高度保守,，僅發(fā)生在解碼ANN（N = A, T, G, C）密碼子的tRNA的37位腺嘌呤（t⁶A37）上,。人線粒體tRNA t⁶A37修飾由YRDC與OSGEPL1共同催化完成。研究團(tuán)隊(duì)前期工作已經(jīng)闡釋OSGEPL1催化t⁶A37修飾的生化基礎(chǔ),，但t⁶A37修飾在哺乳動物線粒體mRNA翻譯過程中發(fā)揮的功能尚不清楚,。

在該研究中，研究人員通過CRISPR-Cas9技術(shù)在HEK293T細(xì)胞上構(gòu)建了敲除OSGEPL1基因的KO細(xì)胞系,，發(fā)現(xiàn)t⁶A37修飾的缺失會專一地上調(diào)線粒體tRNA^Thr和tRNA^Lys上第9位N¹-甲基腺嘌呤（m¹A9）和第10位N²-甲基鳥嘌呤（m²G10）修飾,；此外，缺失t⁶A37修飾也會專一地下調(diào)線粒體tRNA^Thr和tRNA^Lys的氨基?；?。通過分離線粒體氧化磷酸化超復(fù)合物并進(jìn)行蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析，研究人員發(fā)現(xiàn)t⁶A37修飾的缺失會使臨近的U36不僅與mRNA上密碼子的第1位A配對,，還錯誤識別密碼子第一位的其他非對應(yīng)核苷酸（G/C/U）,，導(dǎo)致多種線粒體遺傳密碼被錯誤解碼。線粒體翻譯效率及保真性的下降導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化復(fù)合物含量及活力下降,，并進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)及功能的異常,、激活線粒體非折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（UPR^mt）。研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了Osgepl1全身敲除的小鼠并重點(diǎn)研究了該小鼠的心臟功能,，發(fā)現(xiàn)Osgepl1-KO小鼠心臟線粒體編碼的Mt-Cox2和Mt-Cox3的表達(dá)量顯著下降,，但這一變化還不足以影響心臟線粒體氧化磷酸化復(fù)合物的組裝，也沒有對Osgepl1-KO小鼠的心臟功能及壽命產(chǎn)生明顯影響,。

該研究發(fā)現(xiàn)線粒體tRNA t⁶A37修飾與m¹A9,，m²G10修飾的協(xié)同調(diào)控，系統(tǒng)揭示t⁶A37修飾對線粒體tRNA氨基?；降挠绊?，闡明線粒體tRNA t⁶A37修飾缺失影響線粒體密碼子解碼保真性失調(diào)的機(jī)制。以上結(jié)果加深了人們對線粒體tRNA修飾的生物學(xué)功能的認(rèn)識,。

相關(guān)研究工作得到科學(xué)技術(shù)部,、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會的支持,。

論文鏈接

線粒體tRNA t⁶A修飾對線粒體基因表達(dá)調(diào)控的多重作用

1月16日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員周小龍,、王恩多團(tuán)隊(duì)在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上,，發(fā)表了題為Multifaceted roles of t6A biogenesis in efficiency and fidelity of mitochondrial gene expression的研究成果。該工作揭示了人線粒體轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）N6-蘇氨?；紫佘账幔╰6A）修飾對線粒體基因表達(dá)調(diào)控的多重作用,。tRNA在細(xì)胞內(nèi)所有核酸分子中含有最多的轉(zhuǎn)錄后修飾，這些化學(xué)修飾對于穩(wěn)定tRNA的結(jié)構(gòu)和功能十分重要,。其中,，t6A修飾高度保守，僅發(fā)生在解碼ANN（N = A, T, G, C）密碼子的tRNA的37位腺嘌呤（t6A37）上,。人線粒體tRNA t6A37修飾由YRDC與OSGEPL1共同催化完成,。研究團(tuán)隊(duì)前期工作已經(jīng)闡釋OSGEPL1催化t6A37修飾的生化基礎(chǔ)，但t6A37修飾在哺乳動物線粒體mRNA翻譯過程中發(fā)揮的功能尚不清楚,。在該研究中,，研究人員通過CRISPR-Cas9技術(shù)在HEK293T細(xì)胞上構(gòu)建了敲除OSGEPL1基因的KO細(xì)胞系,，發(fā)現(xiàn)t6A37修飾的缺失會專一地上調(diào)線粒體tRNAThr和tRNALys上第9位N1-甲基腺嘌呤（m1A9）和第10位N2-甲基鳥嘌呤（m2G10）修飾；此外,，缺失t6A37修飾也會專一地下調(diào)線粒體tRNAThr和tRNALys的氨基?；健Ｍㄟ^分離線粒體氧化磷酸化超復(fù)合物并進(jìn)行蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析,，研究人員發(fā)現(xiàn)t6A37修飾的缺失會使臨近的U36不僅與mRNA上密碼子的第1位A配對,，還錯誤識別密碼子第一位的其他非對應(yīng)核苷酸（G/C/U），導(dǎo)致多種線粒體遺傳密碼被錯誤解碼,。線粒體翻譯效率及保真性的下降導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化復(fù)合物含量及活力下降,，并進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)及功能的異常、激活線粒體非折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（UPRmt）,。研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了Osgepl1全身敲除的小鼠并重點(diǎn)研究了該小鼠的心臟功能,，發(fā)現(xiàn)Osgepl1-KO小鼠心臟線粒體編碼的Mt-Cox2和Mt-Cox3的表達(dá)量顯著下降，但這一變化還不足以影響心臟線粒體氧化磷酸化復(fù)合物的組裝,，也沒有對Osgepl1-KO小鼠的心臟功能及壽命產(chǎn)生明顯影響,。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體tRNA t6A37修飾與m1A9，m2G10修飾的協(xié)同調(diào)控,，系統(tǒng)揭示t6A37修飾對線粒體tRNA氨基?；降挠绊懀U明線粒體tRNA t6A37修飾缺失影響線粒體密碼子解碼保真性失調(diào)的機(jī)制,。以上結(jié)果加深了人們對線粒體tRNA修飾的生物學(xué)功能的認(rèn)識,。相關(guān)研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委,、中國科學(xué)院,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會的支持。論文鏈接線粒體tRNA t6A修飾對線粒體基因表達(dá)調(diào)控的多重作用

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