研究揭示Gabija復(fù)合物抗噬菌體侵染的分子機(jī)理----中國(guó)科學(xué)院

加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

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研究揭示Gabija復(fù)合物抗噬菌體侵染的分子機(jī)理

2024-02-02 生物物理研究所

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語(yǔ)音播報(bào)

1月29日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員衛(wèi)濤濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員馬軍團(tuán)隊(duì)等，在《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為Structural and biochemical insights into the mechanism of the Gabija bacterial immunity system的研究論文，報(bào)道了Gabija八聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，闡明了Gabija系統(tǒng)發(fā)揮免疫防御作用的分子機(jī)制。Gabija復(fù)合物是由四個(gè)GajA蛋白和四個(gè)GajB蛋白組成的八聚體。GajA蛋白形成四聚體，構(gòu)筑Gabija復(fù)合物核心組件；四個(gè)GajB蛋白分別以單體的形式結(jié)合在復(fù)合物外周。大腸桿菌抗噬菌體侵染實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)菌中單獨(dú)表達(dá)GajA蛋白或GajB蛋白均無(wú)法抵抗噬菌體的入侵，而破壞GajA蛋白和GajB蛋白的相互作用界面明顯減弱Gabija復(fù)合物的抗噬菌體功能，提示4:4組裝的GajA/B復(fù)合物對(duì)抵御噬菌體至關(guān)重要。該研究還發(fā)現(xiàn)，Gabija復(fù)合物具有序列特異性的DNA內(nèi)切酶活性，更傾向于選擇環(huán)狀DNA作為底物，且其內(nèi)切酶活性對(duì)核苷酸濃度的響應(yīng)比單獨(dú)的GajA蛋白更敏感。GajB蛋白中ATP酶結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵位點(diǎn)的突變能夠解除核苷酸對(duì)于Gabija復(fù)合物DNA內(nèi)切酶活性的抑制，提示GajB可作為細(xì)胞能量狀態(tài)的感受器，通過(guò)響應(yīng)胞內(nèi)核苷酸的濃度，精確調(diào)節(jié)GajA蛋白的核酸酶活性。基于冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析及生化實(shí)驗(yàn)，該研究提出了Gabija免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用的模型：在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的NTP和dNTP濃度較高，抑制了Gabija復(fù)合物的核酸內(nèi)切酶活性，而在噬菌體入侵、病毒DNA高強(qiáng)度復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的NTP和dNTP耗竭，迅速激活Gabija復(fù)合物。該復(fù)合物切割環(huán)狀DNA以抑制噬菌體DNA復(fù)制，進(jìn)而阻斷噬菌體擴(kuò)增。

該研究與近期發(fā)表的其他工作共同揭示了Gabija系統(tǒng)感知噬菌體入侵的分子機(jī)制及其切割DNA底物的偏好選擇，為探索宿主抗噬菌體免疫及噬菌體免疫逃逸的相關(guān)研究提供了新的方向。此外，Gabija系統(tǒng)也有望為分子生物學(xué)工具酶的研發(fā)奠定結(jié)構(gòu)和生化基礎(chǔ)。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。

論文鏈接

Gabija系統(tǒng)抗噬菌體侵染的分子機(jī)制

為了應(yīng)對(duì)噬菌體的入侵，原核生物演化出多種精巧的免疫系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。對(duì)原核生物免疫系統(tǒng)的深入研究催生了多種具有里程碑意義的分子生物學(xué)工具，包括在分子克隆實(shí)驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的限制性核酸內(nèi)切酶系統(tǒng)，以及在基因編輯領(lǐng)域中大放異彩的CRISPR-Cas系統(tǒng)等。然而，細(xì)菌和古菌基因組中還有一大批功能尚不明確的原核免疫系統(tǒng)相關(guān)基因，其中Gabija基因在已測(cè)序細(xì)菌和古菌基因組中的出現(xiàn)率超過(guò)15%，是原核生物中最常見(jiàn)的抗噬菌體防御系統(tǒng)之一。Gabija系統(tǒng)由GajA和GajB兩種蛋白組成，GajA蛋白被鑒定為序列特異性的DNA缺刻核酸內(nèi)切酶，其活性受到核苷酸濃度的嚴(yán)格調(diào)控；GajB蛋白被預(yù)測(cè)為類似Uvrd的解旋酶。攜帶Gabija系統(tǒng)的大腸桿菌對(duì)噬菌體侵染表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫效果，但Gabija系統(tǒng)分子機(jī)器的組裝形式及其保護(hù)原核生物免受噬菌體侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)仍有待揭示。1月29日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員衛(wèi)濤濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員馬軍團(tuán)隊(duì)等，在《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為Structural and biochemical insights into the mechanism of the Gabija bacterial immunity system的研究論文，報(bào)道了Gabija八聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，闡明了Gabija系統(tǒng)發(fā)揮免疫防御作用的分子機(jī)制。Gabija復(fù)合物是由四個(gè)GajA蛋白和四個(gè)GajB蛋白組成的八聚體。GajA蛋白形成四聚體，構(gòu)筑Gabija復(fù)合物核心組件；四個(gè)GajB蛋白分別以單體的形式結(jié)合在復(fù)合物外周。大腸桿菌抗噬菌體侵染實(shí)驗(yàn)證明，在細(xì)菌中單獨(dú)表達(dá)GajA蛋白或GajB蛋白均無(wú)法抵抗噬菌體的入侵，而破壞GajA蛋白和GajB蛋白的相互作用界面明顯減弱Gabija復(fù)合物的抗噬菌體功能，提示4:4組裝的GajA/B復(fù)合物對(duì)抵御噬菌體至關(guān)重要。該研究還發(fā)現(xiàn)，Gabija復(fù)合物具有序列特異性的DNA內(nèi)切酶活性，更傾向于選擇環(huán)狀DNA作為底物，且其內(nèi)切酶活性對(duì)核苷酸濃度的響應(yīng)比單獨(dú)的GajA蛋白更敏感。GajB蛋白中ATP酶結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵位點(diǎn)的突變能夠解除核苷酸對(duì)于Gabija復(fù)合物DNA內(nèi)切酶活性的抑制，提示GajB可作為細(xì)胞能量狀態(tài)的感受器，通過(guò)響應(yīng)胞內(nèi)核苷酸的濃度，精確調(diào)節(jié)GajA蛋白的核酸酶活性。基于冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析及生化實(shí)驗(yàn)，該研究提出了Gabija免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用的模型：在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的NTP和dNTP濃度較高，抑制了Gabija復(fù)合物的核酸內(nèi)切酶活性，而在噬菌體入侵、病毒DNA高強(qiáng)度復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的NTP和dNTP耗竭，迅速激活Gabija復(fù)合物。該復(fù)合物切割環(huán)狀DNA以抑制噬菌體DNA復(fù)制，進(jìn)而阻斷噬菌體擴(kuò)增。該研究與近期發(fā)表的其他工作共同揭示了Gabija系統(tǒng)感知噬菌體入侵的分子機(jī)制及其切割DNA底物的偏好選擇，為探索宿主抗噬菌體免疫及噬菌體免疫逃逸的相關(guān)研究提供了新的方向。此外，Gabija系統(tǒng)也有望為分子生物學(xué)工具酶的研發(fā)奠定結(jié)構(gòu)和生化基礎(chǔ)。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。論文鏈接Gabija系統(tǒng)抗噬菌體侵染的分子機(jī)制

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