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表皮生長(zhǎng)因子受體在多數(shù)腫瘤類(lèi)型中高表達(dá)并驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的抑制劑僅在肺癌和結(jié)直腸癌中取得療效，卻產(chǎn)生耐藥性。表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在其他多種腫瘤中未見(jiàn)明顯療效，尤其在乳腺癌中收效甚微。有研究提出，表皮生長(zhǎng)因子受體是乳腺癌及其他腫瘤中的不成藥靶點(diǎn)。事實(shí)上，無(wú)論表皮生長(zhǎng)因子受體是否突變，其降解異常均可成為其耐藥產(chǎn)生的重要原因。因此，通過(guò)靶向表皮生長(zhǎng)因子受體降解異常來(lái)降低表皮生長(zhǎng)因子受體的水平是提高表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑臨床療效的重要手段。前期，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員焦保衛(wèi)學(xué)科組發(fā)現(xiàn)了乳腺腫瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體降解的一些重要調(diào)控因子，部分回答了乳腺癌對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑不敏感的原因。近期，焦保衛(wèi)學(xué)科組通過(guò)總結(jié)既往文獻(xiàn)提出，表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑不敏感的機(jī)制與表皮生長(zhǎng)因子受體降解受損相關(guān)。靶向蛋白降解技術(shù)（TPD）是解決致病蛋白靶點(diǎn)不成藥的有效手段。TPD技術(shù)可通過(guò)機(jī)體自身的蛋白降解系統(tǒng)去除致病蛋白，比傳統(tǒng)的小分子抑制劑擁有更廣闊的應(yīng)用潛力。分子膠水是轉(zhuǎn)化潛力大的TPD技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，三萜類(lèi)化合物甲基巴多索隆可以同時(shí)直接與表皮生長(zhǎng)因子受體和E3泛素連接酶KEAP1結(jié)合，進(jìn)而通過(guò)KEAP1將表皮生長(zhǎng)因子受體拉進(jìn)E3泛素系統(tǒng)，最終進(jìn)入自噬溶酶體降解。研究基于腫瘤原位移植模型和PDO模型證實(shí)，三萜類(lèi)化合物甲基巴多索隆對(duì)三陰性乳腺腫瘤具有良好的治療效果。該研究發(fā)現(xiàn)了目前第一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體的分子膠水，為三萜類(lèi)化合物甲基巴多索隆用于乳腺癌等表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑不敏感腫瘤類(lèi)型的臨床治療奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果以Discovery of a molecular glue for EGFR degradation為題，在線發(fā)表在《癌基因》（Oncogene）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。該工作由昆明動(dòng)物所、云南省腫瘤醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)合作完成。論文鏈接研究發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體分子膠降解劑