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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù),，努力搶占科技制高點(diǎn),，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn),。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿,、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng),、面向國(guó)家重大需求,、面向人民生命健康,，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展,，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地,，率先建成國(guó)家高水平科技智庫，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu),。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

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線粒體應(yīng)激調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的“線粒體遇見”新模式被發(fā)現(xiàn)

2025-04-15 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院

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中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)仲富團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn),，線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPR^mt）在多能干細(xì)胞命運(yùn)中通過c-Jun調(diào)控組蛋白乙酰化,，進(jìn)而影響間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式（mtMET）,。這一模式的縮寫MET是“遇見”的過去式，因此科研人員將這一新模式稱為“線粒體遇見”,。該研究證明了UPR^mt通過增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲,，發(fā)現(xiàn)了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn),，并擴(kuò)展了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核并調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究領(lǐng)域。

UPR^mt是重要的線粒體到核的反向調(diào)控途徑,。線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡,、活性氧升高、線粒體和核基因表達(dá)不平衡或線粒體功能障礙均能夠激活UPR^mt,。激活可以啟動(dòng)由細(xì)胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉(zhuǎn)錄活化程序,，促進(jìn)線粒體功能在應(yīng)激反應(yīng)中的維持,。在線蟲中,，UPR^mt可以延長(zhǎng)壽命；而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,，UPR^mt在干細(xì)胞命運(yùn)決定和發(fā)育中的作用尚未得到研究,。

研究全面檢測(cè)多能性的不同狀態(tài)，即獲得,、退出以及二細(xì)胞期-著床前-著床后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換中UPR^mt的變化規(guī)律,。結(jié)果表明，多能性獲得,、退出時(shí),，?UPR^m^t發(fā)生顯著變化。其中,，UPR^mt在多能性獲得早期階段短暫激活,，隨后逐漸減弱。研究發(fā)現(xiàn),，c-Myc是UPR^mt激活的關(guān)鍵因子,。c-Myc過表達(dá)能夠增加UPR^mt的標(biāo)志物Hsp60表達(dá)，而其他轉(zhuǎn)錄因子則無類似效果,。進(jìn)一步,，研究顯示，在多能性的獲得中UPR^mt的激活抑制MET過程,。同時(shí),，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物早期分化和腫瘤中UPR^mt同樣發(fā)揮了調(diào)控MET的作用,。UPR^mt的激活可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,。

在機(jī)制方面，研究篩選獲得UPR^mt反向調(diào)控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun,。c-Jun是原癌基因,，能夠抑制多能性獲得，而UPR^mt激活則促進(jìn)c-Jun表達(dá),。c-Jun通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控,，上調(diào)乙酰輔酶A代謝酶表達(dá),，從而降低乙酰輔酶A水平。進(jìn)一步,，由于乙酰輔酶A與組蛋白乙?；嚓P(guān)，研究發(fā)現(xiàn),，UPR^mt激活減少組蛋白的乙?；貏e是H3K9乙酰化水平,。研究還發(fā)現(xiàn),，UPR^mt激活減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合。H3K9Ac水平降低,，使H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結(jié)合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達(dá),，從而抑制MET。通過補(bǔ)充乙酰輔酶A的前體物質(zhì),，可恢復(fù)H3K9Ac的水平,，并恢復(fù)MET相關(guān)基因的表達(dá)水平。

上述研究揭示了在多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中UPR^mt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平,，減少組蛋白乙?；M(jìn)而抑制MET的新通路,。這種線粒體調(diào)控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域,，是具有廣泛性的生物作用模式。

近期,，相關(guān)研究成果以The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming為題,，發(fā)表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃,、國(guó)家自然科學(xué)基金,、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。

論文鏈接

線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化阻礙細(xì)胞多能性獲得

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)與廣州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)仲富團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn),，線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）在多能干細(xì)胞命運(yùn)中通過c-Jun調(diào)控組蛋白乙?；M(jìn)而影響間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式（mtMET）,。這一模式的縮寫MET是“遇見”的過去式,，因此科研人員將這一新模式稱為“線粒體遇見”。該研究證明了UPRmt通過增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)腫瘤遷移和侵襲,，發(fā)現(xiàn)了腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn),，并擴(kuò)展了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核并調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究領(lǐng)域。UPRmt是重要的線粒體到核的反向調(diào)控途徑。線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡,、活性氧升高,、線粒體和核基因表達(dá)不平衡或線粒體功能障礙均能夠激活UPRmt。激活可以啟動(dòng)由細(xì)胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉(zhuǎn)錄活化程序,，促進(jìn)線粒體功能在應(yīng)激反應(yīng)中的維持,。在線蟲中，UPRmt可以延長(zhǎng)壽命,；而在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,，UPRmt在干細(xì)胞命運(yùn)決定和發(fā)育中的作用尚未得到研究。研究全面檢測(cè)多能性的不同狀態(tài),，即獲得,、退出以及二細(xì)胞期-著床前-著床后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換中UPRmt的變化規(guī)律。結(jié)果表明,，多能性獲得,、退出時(shí),，?UPRmt發(fā)生顯著變化,。其中，UPRmt在多能性獲得早期階段短暫激活,，隨后逐漸減弱,。研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc是UPRmt激活的關(guān)鍵因子,。c-Myc過表達(dá)能夠增加UPRmt的標(biāo)志物Hsp60表達(dá),，而其他轉(zhuǎn)錄因子則無類似效果。進(jìn)一步,，研究顯示,，在多能性的獲得中UPRmt的激活抑制MET過程。同時(shí),，檢測(cè)發(fā)現(xiàn),，哺乳動(dòng)物早期分化和腫瘤中UPRmt同樣發(fā)揮了調(diào)控MET的作用。UPRmt的激活可以增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,。在機(jī)制方面,，研究篩選獲得UPRmt反向調(diào)控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun。c-Jun是原癌基因,，能夠抑制多能性獲得,，而UPRmt激活則促進(jìn)c-Jun表達(dá)。c-Jun通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控,，上調(diào)乙酰輔酶A代謝酶表達(dá),，從而降低乙酰輔酶A水平。進(jìn)一步，由于乙酰輔酶A與組蛋白乙?；嚓P(guān),，研究發(fā)現(xiàn)，UPRmt激活減少組蛋白的乙?；貏e是H3K9乙?；健Ｑ芯窟€發(fā)現(xiàn),，UPRmt激活減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合,。H3K9Ac水平降低，使H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結(jié)合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達(dá),，從而抑制MET,。通過補(bǔ)充乙酰輔酶A的前體物質(zhì)，可恢復(fù)H3K9Ac的水平,，并恢復(fù)MET相關(guān)基因的表達(dá)水平,。上述研究揭示了在多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控中UPRmt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙?；?，進(jìn)而抑制MET的新通路。這種線粒體調(diào)控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域,，是具有廣泛性的生物作用模式,。近期，相關(guān)研究成果以The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming為題,，發(fā)表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上,。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金,、中國(guó)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持,。論文鏈接線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化阻礙細(xì)胞多能性獲得

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