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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn),，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場,、面向國家重大需求,、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展,，率先建成國家創(chuàng)新人才高地,，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu),。

——中國科學(xué)院辦院方針

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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)猴痘病毒關(guān)鍵抑制劑

2025-04-24 上海藥物研究所

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中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅團(tuán)隊(duì)與上?？萍即髮W(xué)、清華大學(xué),、中國科學(xué)院武漢病毒研究所,、重慶醫(yī)科大學(xué)等的科研人員合作，在國際上首次闡明了猴痘病毒核心蛋白酶（Core^Pro）三維結(jié)構(gòu),，揭示了核心蛋白酶底物識別與催化的分子機(jī)制,，通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略發(fā)現(xiàn)了具有高效酶抑制活性和廣譜抗正痘病毒活性（猴痘病毒和痘苗病毒）的先導(dǎo)化合物，并闡明了其微觀作用機(jī)制,。這一研究證實(shí)了正痘病毒的核心蛋白酶是全新的廣譜抗病毒藥物靶標(biāo),，為靶向核心蛋白酶開發(fā)廣譜高效抗正痘病毒藥物提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和良好的先導(dǎo)化合物。

猴痘病毒屬于正痘病毒屬,，該屬還包含天花病毒,、痘苗病毒和牛痘病毒3種已知的人畜共患病毒。歷史上,，人類與天花病毒斗爭近千年,，曾有數(shù)億人因天花病毒感染死亡。當(dāng)前,，尚無具有明確療效的抗猴痘病毒藥物,。因此,，發(fā)現(xiàn)和確證抗猴痘病毒新靶標(biāo)，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎,、低毒高效且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗猴痘病毒藥物具有重要意義,。

正痘病毒是包膜的雙鏈DNA病毒，復(fù)制過程中會編碼高度保守的核心蛋白酶,，核心蛋白酶通過水解核心蛋白前體驅(qū)動感染性成熟顆粒形成,，在正痘病毒生命周期中發(fā)揮作用,。因此,，闡明正痘病毒三維結(jié)構(gòu)和底物識別機(jī)制，并基于此開展先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)研究具有重要意義,。

該研究解析了猴痘病毒核心蛋白酶的高分辨率三維結(jié)構(gòu),。核心蛋白酶為二聚體，每個(gè)單體可分為N端結(jié)構(gòu)域NTD,、催化結(jié)構(gòu)域CD和C端結(jié)構(gòu)域CTD,。活性中心位于催化結(jié)構(gòu)域,，包含一個(gè)特征的催化三聯(lián)體Cys328-His241-Asp258,。研究通過高通量篩選策略發(fā)現(xiàn),，泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑E64d具有潛在的核心蛋白酶抑制效果和抗猴痘病毒活性,，但活性較弱。猴痘病毒核心蛋白酶與E64d的復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn),，其與活性中心附近一個(gè)非催化Cys237殘基發(fā)生共價(jià)結(jié)合,，未能完全占據(jù)底物結(jié)合口袋,。

為開發(fā)更強(qiáng)效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制劑,，該研究開展了猴痘病毒核心蛋白酶底物識別和催化機(jī)制的工作?；诤诵牡鞍酌柑烊坏孜颬25K序列,，研究利用醛基替換切割斷裂的酰胺鍵設(shè)計(jì)了底物類似物I-G18，以期與催化中心Cys328共價(jià)結(jié)合,，模擬催化中間體的結(jié)構(gòu)特征,。研究通過冷凍電鏡技術(shù)，解析了CorePro-I-G18復(fù)合物結(jié)構(gòu),。與apo結(jié)構(gòu)相比,，在底物的誘導(dǎo)下，核心蛋白酶活性中心發(fā)生一系列構(gòu)象變化,，暴露出催化活性中心,，完成底物水解。S1和S2口袋形成特征性的狹長空腔,，僅可容納Gly和Ala等側(cè)鏈尺寸較小的氨基酸殘基,，解釋了正痘病毒核心蛋白酶Ala-Gly序列識別專一性。

以核心蛋白酶的底物識別機(jī)制為基礎(chǔ),，該研究利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略設(shè)計(jì)合成了擬肽類抑制劑A1-A6,，引入P1-P5片段分別占據(jù)核心蛋白酶S1-S5底物結(jié)合口袋，同時(shí)在P1位置連接親電彈頭warhead與催化中心Cys328殘基共價(jià)結(jié)合,?；钚詼y試發(fā)現(xiàn)，A2-A6具有高效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制活性，其中化合物A3活性最優(yōu),，IC₅₀達(dá)到44.9 nM,，較底物衍生的九肽醛I-G18提高7倍。進(jìn)一步,，為闡明酶抑制活性的差異,，研究解析了A1、A3和A4與核心蛋白酶的復(fù)合物結(jié)構(gòu),。結(jié)果顯示，3個(gè)化合物均可與催化中心的Cys328殘基共價(jià)結(jié)合,，并能夠較好地占據(jù)底物結(jié)合口袋,，其中A3的P4片段F原子能夠與Asp194殘基形成額外氫鍵相互作用，揭示了A3酶抑制活性更優(yōu)的原因,?？共《净钚詼y試發(fā)現(xiàn)，化合物A3-A6具備較強(qiáng)的抗猴痘病毒活性和抗痘苗病毒活性,，具有廣譜性,；同時(shí)表現(xiàn)出良好的安全性，CC₅₀均大于200 μM,。相較于九肽醛I-G18,，擬肽類化合物的抗病毒活性提升。研究表明,，A3-A6是良好的先導(dǎo)化合物,，有望通過進(jìn)一步成藥性結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)出廣譜抗正痘病毒藥物。

4月22日,，相關(guān)研究成果以加速預(yù)覽形式發(fā)表在《自然》（Nature）上,。研究工作得到教育部學(xué)科突破先導(dǎo)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金,、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)及上海市相關(guān)項(xiàng)目等的支持,。

論文鏈接

核心蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)與作用模式研究

中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅團(tuán)隊(duì)與上海科技大學(xué),、清華大學(xué),、中國科學(xué)院武漢病毒研究所,、重慶醫(yī)科大學(xué)等的科研人員合作,，在國際上首次闡明了猴痘病毒核心蛋白酶（CorePro）三維結(jié)構(gòu)，揭示了核心蛋白酶底物識別與催化的分子機(jī)制,，通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略發(fā)現(xiàn)了具有高效酶抑制活性和廣譜抗正痘病毒活性（猴痘病毒和痘苗病毒）的先導(dǎo)化合物,，并闡明了其微觀作用機(jī)制。這一研究證實(shí)了正痘病毒的核心蛋白酶是全新的廣譜抗病毒藥物靶標(biāo)，為靶向核心蛋白酶開發(fā)廣譜高效抗正痘病毒藥物提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和良好的先導(dǎo)化合物,。猴痘病毒屬于正痘病毒屬,，該屬還包含天花病毒、痘苗病毒和牛痘病毒3種已知的人畜共患病毒,。歷史上,，人類與天花病毒斗爭近千年，曾有數(shù)億人因天花病毒感染死亡,。當(dāng)前,，尚無具有明確療效的抗猴痘病毒藥物。因此,，發(fā)現(xiàn)和確證抗猴痘病毒新靶標(biāo),，開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、低毒高效且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗猴痘病毒藥物具有重要意義,。正痘病毒是包膜的雙鏈DNA病毒,，復(fù)制過程中會編碼高度保守的核心蛋白酶，核心蛋白酶通過水解核心蛋白前體驅(qū)動感染性成熟顆粒形成,，在正痘病毒生命周期中發(fā)揮作用,。因此，闡明正痘病毒三維結(jié)構(gòu)和底物識別機(jī)制,，并基于此開展先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)研究具有重要意義,。該研究解析了猴痘病毒核心蛋白酶的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。核心蛋白酶為二聚體,，每個(gè)單體可分為N端結(jié)構(gòu)域NTD,、催化結(jié)構(gòu)域CD和C端結(jié)構(gòu)域CTD?；钚灾行奈挥诖呋Y(jié)構(gòu)域,，包含一個(gè)特征的催化三聯(lián)體Cys328-His241-Asp258。研究通過高通量篩選策略發(fā)現(xiàn),，泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑E64d具有潛在的核心蛋白酶抑制效果和抗猴痘病毒活性,，但活性較弱。猴痘病毒核心蛋白酶與E64d的復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn),，其與活性中心附近一個(gè)非催化Cys237殘基發(fā)生共價(jià)結(jié)合,，未能完全占據(jù)底物結(jié)合口袋。為開發(fā)更強(qiáng)效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制劑,，該研究開展了猴痘病毒核心蛋白酶底物識別和催化機(jī)制的工作,。基于核心蛋白酶天然底物P25K序列,，研究利用醛基替換切割斷裂的酰胺鍵設(shè)計(jì)了底物類似物I-G18,，以期與催化中心Cys328共價(jià)結(jié)合,，模擬催化中間體的結(jié)構(gòu)特征。研究通過冷凍電鏡技術(shù),，解析了CorePro-I-G18復(fù)合物結(jié)構(gòu),。與apo結(jié)構(gòu)相比，在底物的誘導(dǎo)下,，核心蛋白酶活性中心發(fā)生一系列構(gòu)象變化,，暴露出催化活性中心，完成底物水解,。S1和S2口袋形成特征性的狹長空腔,，僅可容納Gly和Ala等側(cè)鏈尺寸較小的氨基酸殘基，解釋了正痘病毒核心蛋白酶Ala-Gly序列識別專一性,。以核心蛋白酶的底物識別機(jī)制為基礎(chǔ),，該研究利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略設(shè)計(jì)合成了擬肽類抑制劑A1-A6，引入P1-P5片段分別占據(jù)核心蛋白酶S1-S5底物結(jié)合口袋,，同時(shí)在P1位置連接親電彈頭warhead與催化中心Cys328殘基共價(jià)結(jié)合,。活性測試發(fā)現(xiàn),，A2-A6具有高效的猴痘病毒核心蛋白酶抑制活性,，其中化合物A3活性最優(yōu)，IC50達(dá)到44.9 nM,，較底物衍生的九肽醛I-G18提高7倍,。進(jìn)一步，為闡明酶抑制活性的差異,，研究解析了A1,、A3和A4與核心蛋白酶的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示,，3個(gè)化合物均可與催化中心的Cys328殘基共價(jià)結(jié)合,，并能夠較好地占據(jù)底物結(jié)合口袋，其中A3的P4片段F原子能夠與Asp194殘基形成額外氫鍵相互作用,，揭示了A3酶抑制活性更優(yōu)的原因,。抗病毒活性測試發(fā)現(xiàn),，化合物A3-A6具備較強(qiáng)的抗猴痘病毒活性和抗痘苗病毒活性,，具有廣譜性；同時(shí)表現(xiàn)出良好的安全性,，CC50均大于200 μM,。相較于九肽醛I-G18，擬肽類化合物的抗病毒活性提升,。研究表明,，A3-A6是良好的先導(dǎo)化合物，有望通過進(jìn)一步成藥性結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)出廣譜抗正痘病毒藥物,。4月22日,，相關(guān)研究成果以加速預(yù)覽形式發(fā)表在《自然》（Nature）上。研究工作得到教育部學(xué)科突破先導(dǎo)項(xiàng)目,、國家自然科學(xué)基金,、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)及上海市相關(guān)項(xiàng)目等的支持。論文鏈接核心蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)與作用模式研究

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