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加快打造原始創(chuàng)新策源地,，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù),，努力搶占科技制高點,，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻,。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿,、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場,、面向國家重大需求,、面向人民生命健康,，率先實現(xiàn)科學技術(shù)跨越發(fā)展,，率先建成國家創(chuàng)新人才高地,，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構(gòu),。

——中國科學院辦院方針

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異常相分離驅(qū)動膜細胞器重塑和腫瘤發(fā)生新機制被揭示

2025-04-28 生物物理研究所

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語音播報

內(nèi)膜系統(tǒng)的動態(tài)重塑是細胞維持區(qū)室化功能及穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心生物學過程,。近年來,，富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)通過液-液相分離形成生物分子凝聚體，通常被稱為“無膜細胞器”,。但是,，“無膜細胞器”概念的語義在一定程度上誤導性地暗示了液-液相分離過程與膜結(jié)構(gòu)的相互排斥，進而忽視了液-液相分離對細胞內(nèi)膜系統(tǒng)重塑的潛在調(diào)控作用,。盡管體外實驗表明富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)可通過液-液相分離驅(qū)動人工囊泡膜曲率形成,，但液-液相分離在活細胞中是否直接參與內(nèi)膜系統(tǒng)重塑仍缺乏直接證據(jù)。

中國科學院生物物理研究所、清華大學教授李棟團隊,，利用Multi-SIM超分辨率成像技術(shù),，在活細胞中證實富含內(nèi)在無序區(qū)的跨膜融合蛋白可通過液-液相分離重塑靶向內(nèi)膜系統(tǒng)。該團隊以低級別纖維黏液樣肉瘤特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）為模型,，解析了異常相分離驅(qū)動膜重塑促進腫瘤發(fā)生的分子機制,。

FC蛋白同時保留FUS的富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)和CREB3L2的跨膜結(jié)構(gòu)域及DNA結(jié)合域。通過構(gòu)建FC誘導表達系統(tǒng),，該研究利用Multi-SIM技術(shù)連續(xù)采集超過2300個時間點,、持續(xù)6小時的動態(tài)影像，捕捉到FC通過液-液相分離重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的動態(tài)過程,。

研究表明,，F(xiàn)C重塑的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與COPII小泡標志物共定位，形成直徑大于經(jīng)典COPII小泡的COPII樣區(qū)室,。該區(qū)室滯留了本應通過COPII轉(zhuǎn)運至高爾基體的S1P/S2P蛋白酶,，觸發(fā)FC發(fā)生“自發(fā)性”膜內(nèi)蛋白水解，釋放具有轉(zhuǎn)錄活性的N端（FC-N）入核,。這與CREB3L2野生型蛋白形成鮮明對比——后者定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)且不改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形態(tài),，其核轉(zhuǎn)移需內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導劑布雷菲德菌素A刺激，在高爾基體發(fā)生“誘導性”切割,。

研究顯示,，在細胞核內(nèi)，F(xiàn)C-N特異性募集SSRP1和CHD7形成轉(zhuǎn)錄復合物,，激活低級別纖維黏液樣肉瘤特征性基因表達,，誘導細胞獲得惡性表型。

上述研究闡明了FC異常相分離導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜重塑如何傳遞至細胞核的調(diào)控路徑,，為開發(fā)靶向低級別纖維黏液樣肉瘤的治療策略提供了理論依據(jù),。

4月23日，相關(guān)研究成果以Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis為題,，發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）上,。研究工作得到科學技術(shù)部、國家自然科學基金委員會,、中國科學院等的支持,。

論文鏈接

Multi-SIM圖像展示了FC在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的累積凝聚效應

FC致癌機制示意圖

內(nèi)膜系統(tǒng)的動態(tài)重塑是細胞維持區(qū)室化功能及穩(wěn)態(tài)調(diào)控的核心生物學過程。近年來,，富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)通過液-液相分離形成生物分子凝聚體,，通常被稱為“無膜細胞器”。但是,，“無膜細胞器”概念的語義在一定程度上誤導性地暗示了液-液相分離過程與膜結(jié)構(gòu)的相互排斥,，進而忽視了液-液相分離對細胞內(nèi)膜系統(tǒng)重塑的潛在調(diào)控作用。盡管體外實驗表明富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)可通過液-液相分離驅(qū)動人工囊泡膜曲率形成，但液-液相分離在活細胞中是否直接參與內(nèi)膜系統(tǒng)重塑仍缺乏直接證據(jù),。中國科學院生物物理研究所,、清華大學教授李棟團隊，利用Multi-SIM超分辨率成像技術(shù),，在活細胞中證實富含內(nèi)在無序區(qū)的跨膜融合蛋白可通過液-液相分離重塑靶向內(nèi)膜系統(tǒng),。該團隊以低級別纖維黏液樣肉瘤特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）為模型，解析了異常相分離驅(qū)動膜重塑促進腫瘤發(fā)生的分子機制,。FC蛋白同時保留FUS的富含內(nèi)在無序區(qū)的蛋白質(zhì)和CREB3L2的跨膜結(jié)構(gòu)域及DNA結(jié)合域,。通過構(gòu)建FC誘導表達系統(tǒng)，該研究利用Multi-SIM技術(shù)連續(xù)采集超過2300個時間點,、持續(xù)6小時的動態(tài)影像,，捕捉到FC通過液-液相分離重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的動態(tài)過程。研究表明,，F(xiàn)C重塑的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)與COPII小泡標志物共定位,，形成直徑大于經(jīng)典COPII小泡的COPII樣區(qū)室。該區(qū)室滯留了本應通過COPII轉(zhuǎn)運至高爾基體的S1P/S2P蛋白酶,，觸發(fā)FC發(fā)生“自發(fā)性”膜內(nèi)蛋白水解,，釋放具有轉(zhuǎn)錄活性的N端（FC-N）入核。這與CREB3L2野生型蛋白形成鮮明對比——后者定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)且不改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜形態(tài),，其核轉(zhuǎn)移需內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導劑布雷菲德菌素A刺激,，在高爾基體發(fā)生“誘導性”切割。研究顯示,，在細胞核內(nèi),，F(xiàn)C-N特異性募集SSRP1和CHD7形成轉(zhuǎn)錄復合物，激活低級別纖維黏液樣肉瘤特征性基因表達,，誘導細胞獲得惡性表型,。上述研究闡明了FC異常相分離導致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜重塑如何傳遞至細胞核的調(diào)控路徑，為開發(fā)靶向低級別纖維黏液樣肉瘤的治療策略提供了理論依據(jù),。4月23日,，相關(guān)研究成果以Aberrant phase separation drives membranous organelle remodeling and tumorigenesis為題，發(fā)表在《分子細胞》（Molecular Cell）上,。研究工作得到科學技術(shù)部、國家自然科學基金委員會,、中國科學院等的支持,。論文鏈接Multi-SIM圖像展示了FC在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的累積凝聚效應FC致癌機制示意圖

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