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近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃蔚課題組受酶催化獨(dú)特的斷鍵模式啟發(fā),，發(fā)展了光催化甲硫氨酸選擇性脫硫策略,。這一策略可精準(zhǔn)地對(duì)多肽進(jìn)行編輯，拓展了多肽修飾的化學(xué)空間,，并促進(jìn)了硫鎓化學(xué)在自由基反應(yīng)中的應(yīng)用,。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是輔酶因子，參與SAM依賴型甲基轉(zhuǎn)移酶和SAM自由基酶等催化的各類反應(yīng),，介導(dǎo)生命體中各式各樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程,。一般而言，SAM自由基酶通過(guò)引發(fā)SAM分子中S?C(5′) 鍵的均裂,，產(chǎn)生高度活潑的5′-脫氧腺苷自由基和甲硫氨酸,，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)后續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程。2010年,，美國(guó)康奈爾大學(xué)Lin課題組發(fā)現(xiàn)了非典型的SAM自由基酶——白喉酰胺生物合成酶Dph2,。Dph2酶可引發(fā)SAM分子中S?C(γ) 鍵的均裂，形成3-氨基-3羧基丙基自由基（ACP?）,，進(jìn)而修飾蛋白質(zhì)翻譯延伸因子EF2的組氨酸殘基,。黃蔚課題組長(zhǎng)期從事多肽/蛋白藥物相關(guān)研究，致力于發(fā)展新穎,、實(shí)用的修飾新方法,，助力多肽蛋白質(zhì)藥物開(kāi)發(fā)。前期研究表明,，在萬(wàn)古霉素中引入硫鎓片段,，能夠提高對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥菌株的抑菌效果并改善其成藥性,。受上述Dph2酶的斷鍵模式啟發(fā)，課題組開(kāi)發(fā)了獨(dú)特的甲硫氨酸選擇性的脫硫編輯策略,，區(qū)別于已報(bào)道的甲硫氨酸修飾策略,。這一策略先選擇性地將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為硫鎓，隨后通過(guò)光催化模式觸發(fā)基于硫鎓的分子內(nèi)自由基取代反應(yīng),，釋放出ACP類自由基,，進(jìn)而被受體所捕獲得到穩(wěn)定的修飾產(chǎn)物。該策略具有反應(yīng)條件溫和,、反應(yīng)效率高,、氨基酸兼容性好等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),，在光催化劑,、NHC-BH3還原劑存在的條件下，通過(guò)藍(lán)光燈照射,，多肽硫鎓可形成目標(biāo)自由基,，隨后與活化烯烴反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示,，光催化劑,、還原劑和光照對(duì)反應(yīng)的發(fā)生均至關(guān)重要，缺一不可,。研究將不同類型的自由基受體以及功能片段組裝到多肽上,，顯示出該策略在快速構(gòu)建多樣性多肽偶聯(lián)物方面的潛力。進(jìn)一步,，研究考察含有不同氨基酸類型和長(zhǎng)度的多肽,，揭示了該策略在氨基酸類型方面良好的兼容性，包括通常在自由基反應(yīng)中較為敏感的色氨酸,、酪氨酸,、組氨酸等。同時(shí),，該脫硫策略對(duì)含有多個(gè)甲硫氨酸的多肽也可實(shí)現(xiàn)選擇性脫硫編輯,，表現(xiàn)出在復(fù)雜底物的結(jié)構(gòu)修飾中的潛力?？蒲腥藛T將該策略應(yīng)用到多肽的環(huán)化中,，實(shí)現(xiàn)了包含N端-側(cè)鏈相連、側(cè)鏈-側(cè)鏈相連等不同連接類型的環(huán)肽產(chǎn)物以及單環(huán)肽和雙環(huán)肽等多種環(huán)肽產(chǎn)物的構(gòu)建,。由于通過(guò)脫硫策略形成的產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)是通過(guò)碳碳鍵連接,，在產(chǎn)物的代謝穩(wěn)定性方面具有優(yōu)勢(shì)。5月5日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（JACS）上,。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的支持,。甲硫氨酸選擇性脫硫策略過(guò)程