治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤化藥1類新藥GCJ490-A片獲批進(jìn)入臨床研究----中國(guó)科學(xué)院

加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書(shū)記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地，率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù)，率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

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治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤化藥1類新藥GCJ490-A片獲批進(jìn)入臨床研究

2025-05-22 上海藥物研究所

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語(yǔ)音播報(bào)

GCJ490-A由南發(fā)俊、陳奕、丁健、李佳以及李亞平課題組聯(lián)合研發(fā)。南發(fā)俊課題組針對(duì)HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的脫靶毒性和對(duì)實(shí)體瘤的低敏感性問(wèn)題，以海洋天然產(chǎn)物L(fēng)argazole為先導(dǎo)化合物，通過(guò)系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系研究和組織分布導(dǎo)向性策略，開(kāi)發(fā)出具有實(shí)體組織特異性分布的候選藥物GCJ490-A；李佳課題組開(kāi)展了體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)，陳奕課題組和丁健課題組完成了體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)及適應(yīng)癥探索；李亞平課題組通過(guò)遞藥技術(shù)，解決了GCJ490-A的溶出度和生物利用度難題。

臨床前研究結(jié)果顯示，GCJ490-A是一個(gè)強(qiáng)效的HDAC抑制劑，主要抑制HDAC1/2/3/6/8/10/11，其半數(shù)抑制濃度（IC₅₀）介于2.0-100.0 nM之間，對(duì)IIa類HDAC無(wú)抑制作用；在細(xì)胞水平上，GCJ490-A可顯著抑制人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的體外增殖，IC₅₀低至納摩爾水平；藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，GCJ490-A在腸、肺等實(shí)體組織具有明顯的富集特性，為其組織靶向性提供了依據(jù)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物不僅能有效抑制人淋巴瘤、結(jié)直腸癌裸小鼠異種移植瘤以及人乳腺癌PDX移植瘤的生長(zhǎng)，在化合物誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性結(jié)腸癌模型中亦表現(xiàn)出顯著的腫瘤生成抑制作用且耐受性良好；此外，GCJ490-A與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑吉非替尼（Gefitinib）聯(lián)用，對(duì)人肺癌（吉非替尼原發(fā)耐藥和獲得性耐藥）裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)具有協(xié)同抑制作用。

5月16日，由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、煙臺(tái)新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室和煙臺(tái)藥物研究所聯(lián)合申報(bào)的化藥1類新藥GCJ490-A片獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗(yàn)通知書(shū)，獲準(zhǔn)開(kāi)展治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。GCJ490-A由南發(fā)俊、陳奕、丁健、李佳以及李亞平課題組聯(lián)合研發(fā)。南發(fā)俊課題組針對(duì)HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的脫靶毒性和對(duì)實(shí)體瘤的低敏感性問(wèn)題，以海洋天然產(chǎn)物L(fēng)argazole為先導(dǎo)化合物，通過(guò)系統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系研究和組織分布導(dǎo)向性策略，開(kāi)發(fā)出具有實(shí)體組織特異性分布的候選藥物GCJ490-A；李佳課題組開(kāi)展了體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)，陳奕課題組和丁健課題組完成了體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)及適應(yīng)癥探索；李亞平課題組通過(guò)遞藥技術(shù)，解決了GCJ490-A的溶出度和生物利用度難題。臨床前研究結(jié)果顯示，GCJ490-A是一個(gè)強(qiáng)效的HDAC抑制劑，主要抑制HDAC1/2/3/6/8/10/11，其半數(shù)抑制濃度（IC50）介于2.0-100.0 nM之間，對(duì)IIa類HDAC無(wú)抑制作用；在細(xì)胞水平上，GCJ490-A可顯著抑制人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞的體外增殖，IC50低至納摩爾水平；藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，GCJ490-A在腸、肺等實(shí)體組織具有明顯的富集特性，為其組織靶向性提供了依據(jù)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物不僅能有效抑制人淋巴瘤、結(jié)直腸癌裸小鼠異種移植瘤以及人乳腺癌PDX移植瘤的生長(zhǎng)，在化合物誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性結(jié)腸癌模型中亦表現(xiàn)出顯著的腫瘤生成抑制作用且耐受性良好；此外，GCJ490-A與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑吉非替尼（Gefitinib）聯(lián)用，對(duì)人肺癌（吉非替尼原發(fā)耐藥和獲得性耐藥）裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)具有協(xié)同抑制作用。

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