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mRNA療法因研發(fā)周期短,、生產(chǎn)成本低、制備工藝簡單,、起效快等優(yōu)勢,，被廣泛應(yīng)用于疫苗研發(fā)、蛋白替代療法和基因編輯等領(lǐng)域,。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前遞送mRNA的最佳載體之一,，但LNP的靶向遞送能力存在限制。LNP在肝臟和肌肉遞送方面已取得進(jìn)展,，但對肝外器官的靶向遞送面臨挑戰(zhàn),。此前，科學(xué)家開發(fā)了通用的器官選擇性遞送策略（SORT技術(shù)）,。SORT技術(shù)通過在傳統(tǒng)的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質(zhì)分子,，可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝臟、脾臟或肺部。然而,，SORT技術(shù)局限于器官層面的靶向,，無法實現(xiàn)對靶器官內(nèi)特定細(xì)胞類型的選擇性遞送。10月10日,，中國科學(xué)院動物研究所魏妥研究組與北京大學(xué)程強(qiáng)課題組合作,，在《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）上發(fā)表了題為Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model的研究論文。該研究結(jié)合基于LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達(dá),，開發(fā)了器官和細(xì)胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平臺（SELECT平臺）,。這一平臺通過系統(tǒng)優(yōu)化開發(fā)出三組分LNPs，可將mRNA靶向遞送到肺臟,、肝臟和脾臟,；在mRNA骨架中引入特定的microRNA（miRNA）靶點的反向互補(bǔ)序列，實現(xiàn)了mRNA在靶組織特定細(xì)胞類型中的受控蛋白質(zhì)表達(dá),。該研究借助SORT技術(shù)獲得靶向肺部的五組分SM-102 LNP,，進(jìn)而通過正交實驗優(yōu)化LNP組分。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與五組分LNP和四組分LNP相比,，去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP（stLNP）在遞送效率和器官特異性方面表現(xiàn)更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺臟,、脾臟和肝臟提供了通用策略,，而且簡化了LNP的優(yōu)化過程。同時,，研究人員在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補(bǔ)序列（miR-142ts）,，解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾臟器官中的表達(dá)泄漏問題，并提高了stLNP在肺臟和肝臟中的遞送效率,。進(jìn)一步,，該研究分析腫瘤細(xì)胞與肺部正常組織細(xì)胞中miRNA的表達(dá)豐度差異發(fā)現(xiàn)，miR-126在肺部正常組織細(xì)胞中表達(dá)高而在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)低,。借助細(xì)胞內(nèi)源性miRNA的表達(dá)差異,，科研人員將miR-142ts和miR-126ts雙靶點整合到mRNA骨架中，降低了mRNA在肺部正常組織細(xì)胞中的表達(dá)且不影響其在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá),，提出了將mRNA精確遞送到肺內(nèi)腫瘤細(xì)胞的方法,，并將這一方法命名為SELECT。為了驗證SELECT技術(shù)能否實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療,，該團(tuán)隊篩選并合成了來源于人中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶（hELANE）mRNA,。這一靶點可以特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，且對正常細(xì)胞造成的損傷最小,。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中,，miR142ts-126tsSELECT-hELANE實現(xiàn)了針對腫瘤細(xì)胞的mRNA藥物精準(zhǔn)遞送,，并產(chǎn)生了高效的抑瘤效果。該研究開發(fā)了簡化LNP平臺與工程化mRNA結(jié)合的精準(zhǔn)腫瘤治療策略,，提高了mRNA療法在肺轉(zhuǎn)移腫瘤中的治療效果,。這一策略具有臨床應(yīng)用潛力，為實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療提供了新的技術(shù)方向,，并在其他特定細(xì)胞類型的mRNA療法方面展現(xiàn)了潛在應(yīng)用前景,。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等的支持。論文鏈接SELECT技術(shù)介導(dǎo)器官和細(xì)胞雙重特異性mRNA遞送