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上皮細胞層是人體抵御外界感染的“第一道防線”,。在維持身體正常狀態(tài)、保護屏障和抵抗感染的過程中,，上皮細胞層的形狀和結構不斷發(fā)生變化,。研究發(fā)現(xiàn)，細菌能夠通過識別器官組織的幾何特性以破壞細胞層的保護作用并引發(fā)感染擴散,。雖然解析組織器官幾何特性調控細菌感染的具體機制對開發(fā)新型抗感染療法具有重要意義,，但這一科學問題尚未得到充分揭示。

中國科學院深圳先進技術研究院研究員黃術強團隊與中國農業(yè)大學教授朱奎團隊,、北京大學研究員黃建永團隊合作,，通過跨學科協(xié)同創(chuàng)新，從“器官幾何結構特征-細胞力信號轉導-病原菌感染”互作機制出發(fā),，首次揭示組織形態(tài)特征調控細菌感染的新規(guī)律,。同時，團隊提出了基于力敏感離子通道蛋白Piezo1的抗菌策略,，為抗菌藥物提質增效,、降低毒副作用和指導合理用藥提供了潛在方案，具有臨床應用前景,。

該團隊通過結合微生物學,、力學生物學與生物醫(yī)學工程等學科交叉研究發(fā)現(xiàn)，細菌感染并非隨機發(fā)生,，而是受到宿主組織力學特性的精準控制,。通過構建不同組織形態(tài)的上皮細胞層模型，探討病原菌與其互作的時空動態(tài)過程,，團隊揭示了多種病原菌上皮單層中的空間感染規(guī)律并非傳統(tǒng)認為的隨機分布,，而是呈現(xiàn)出明顯的“邊際效應”。該感染模式與細胞層的致密程度直接相關——結構越緊密的細胞層,，其邊緣區(qū)域越易被細菌侵襲,，且這一規(guī)律不受細胞種類或培養(yǎng)條件影響,。這打破了傳統(tǒng)的細菌隨機分布觀點，表明不同組織形態(tài)對細菌感染的空間分布具有重要調控作用,。

進一步,，該團隊通過力學分析模型發(fā)現(xiàn)，在上皮細胞層中,，細胞牽引力與細菌感染具有高度協(xié)同性,，高牽引力的細胞邊緣區(qū)域更易被細菌入侵。這猶如橡皮筋拉伸時兩端受力最大,，細胞層邊緣因幾何限制產(chǎn)生的“強拉力”成為細菌攻擊的“熱點區(qū)域”,，為剖析細菌感染的空間選擇性提供了新視角。

在此基礎上,，該團隊“鎖定”了關鍵蛋白——力敏感性離子通道蛋白Piezo1的作用：當細菌開始入侵時,，這種能夠感知牽引力的蛋白會像磁鐵一樣聚集到感染部位，形成特殊的囊泡結構,。這些囊泡如同“信號放大器”,，將細胞受到的牽引力轉化為“生化信號”，促使更多細菌在邊緣區(qū)域聚集感染,。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了力學因素“指揮”細菌攻擊位置的精細調控,，并提出了全新治療方向——通過干擾細胞的力學感應系統(tǒng)，可能開發(fā)出阻止細菌精準定位感染部位的新型藥物策略,。

該團隊基于上述“力學感應開關”——Piezo1蛋白調控細菌感染的核心發(fā)現(xiàn),，創(chuàng)新性提出“力學導航抗菌”雙效策略。第一步靶向力學信號源頭,，嘗試將Piezo1作為抗菌靶點,，并發(fā)現(xiàn)抑制Piezo1的表達和激活均能明顯降低感染組織中的細菌載量。第二步構建“仿生戰(zhàn)場”,，建立仿生3D腸道芯片精準復現(xiàn)腸道隱窩結構,，發(fā)現(xiàn)消化道細菌傾向于在隱窩結構中富集，以在感染過程中隱匿在胞質中躲避抗菌制劑的殺傷作用,，使傳統(tǒng)藥物難以有效滲透,。

為此，該團隊開發(fā)了靶向隱窩結構的“細菌替身”納米遞藥系統(tǒng),。就像“特洛伊木馬”一般,，這些納米顆粒外殼模擬耐藥菌的表面特征，內核裝載抗生素,。該藥物遞送系統(tǒng)能夠在物理空間上精準靶向感染位點,，實現(xiàn)藥物的空間精準遞送,，并可以提升抗菌藥物在隱窩結構的局部濃度,，提高對耐藥菌感染的療效,。這種“斷其信號源+精準送彈藥”的力學導航療法，為應對耐藥菌感染提供了增效減毒的新范式,。

4月21日,，相關研究成果發(fā)表在《細胞》（Cell）上。

細菌感染多細胞單層呈現(xiàn)的“邊際效應”

宿主細胞單層結構調控細菌感染示意圖