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卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變是哺乳動(dòng)物胚胎著床前發(fā)育的關(guān)鍵過程,，標(biāo)志著胚胎調(diào)控機(jī)制從依賴母源物質(zhì)向依賴胚胎物質(zhì)的轉(zhuǎn)換,，包括表觀修飾重編程與合子基因組激活等特異生理事件在此期間發(fā)生。例如,，受精后DNA甲基化大規(guī)模擦除和印記區(qū)特定維持,；H3K4me3和H3K27me3等組蛋白修飾在小鼠合子基因組激活發(fā)生的2-cell晚期從非經(jīng)典向經(jīng)典模式的轉(zhuǎn)變等。一般認(rèn)為,，卵母細(xì)胞儲(chǔ)存的母源物質(zhì)在卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。受研究材料和技術(shù)制約，相關(guān)領(lǐng)域長期進(jìn)展緩慢,。近期發(fā)展的微量測(cè)序和人工智能等技術(shù)為相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展帶來契機(jī),。2008年首次報(bào)道的卵母細(xì)胞和早期胚胎特異性表達(dá)的皮質(zhì)下母源復(fù)合體SCMC，為揭示卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變過程的分子機(jī)制提供了工具,。SCMC由核心組分和非核心組分KHDC3等10多種高豐度表達(dá)的母源蛋白共同構(gòu)成,，主要定位于胞質(zhì)并富集于皮質(zhì)區(qū)。小鼠SCMC相關(guān)組分的母源敲除影響卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變過程并導(dǎo)致胚胎發(fā)育延遲或停滯于卵裂期,。在人類中,，SCMC相關(guān)基因突變與多種生殖障礙高度相關(guān)，包括受精失敗,、早期胚胎停育,、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及葡萄胎等。SCMC已成為哺乳動(dòng)物早期胚胎母源調(diào)控和人類女性生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和新方向,。近期的SCMC研究取得進(jìn)展,，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所李磊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合四川大學(xué)華西第二醫(yī)院鄧東團(tuán)隊(duì)，利用冷凍電鏡技術(shù)解析小鼠和人類SCMC核心復(fù)合體（SCMCcore）的三維結(jié)構(gòu),，并揭示SCMC通過穩(wěn)定14-3-3蛋白調(diào)控小鼠早期胚胎的細(xì)胞周期,。這為理解hSCMC突變導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯等女性生殖疾病的發(fā)病機(jī)制提供了線索。值得注意的是,，大量病例報(bào)道人類SCMC組分突變導(dǎo)致早期胚胎或卵母細(xì)胞母源印記區(qū)域DNA甲基化的異常,，提示SCMC參與表觀修飾調(diào)控。然而,，對(duì)于胞質(zhì)定位的SCMC如何調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)表觀修飾事件這一科學(xué)問題,，仍缺乏明確的分子機(jī)制解釋。4月17日,，李磊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院高征團(tuán)隊(duì),、清華大學(xué)頡偉團(tuán)隊(duì)、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院鄧東團(tuán)隊(duì)等,，在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）上發(fā)表了題為The subcortical maternal complex safeguards mouse oocyte-to-embryo transition by preventing nuclear entry of SPIN1的研究成果,。該研究揭示SCMC組分KHDC3通過維持表觀調(diào)控因子SPIN1的胞質(zhì)定位,，確保小鼠卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變過程中H3K4me3重編程和合子基因組激活正常進(jìn)行。這不僅闡明了SCMC調(diào)控早期胚胎發(fā)育的新機(jī)制,，凸顯了母源蛋白的定位改變?cè)谂咛ケ碛^修飾重塑等生物學(xué)事件中的意義,，也為人類SCMC突變導(dǎo)致生殖疾病的研究提供了理論參考。該研究通過整合多組mSCMC免疫沉淀-質(zhì)譜數(shù)據(jù),，鑒定出SCMC復(fù)合物的新成員SPIN1,。已有研究表明，SPIN1在普通細(xì)胞系中主要定位于細(xì)胞核,，并與H3K4me3修飾高度結(jié)合調(diào)控基因表達(dá),，但在小鼠卵母細(xì)胞和早期胚胎中該蛋白主要呈現(xiàn)胞質(zhì)定位。研究通過系統(tǒng)的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn),，證實(shí)這種定位模式是由SPIN1與KHDC3的C端無序區(qū)直接相互作用實(shí)現(xiàn)的,。結(jié)合Alphafold3的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，研究重建了SCMCcore- KHDC3/SPIN1的蛋白結(jié)構(gòu)模型,，揭示了該復(fù)合物的分子互作基礎(chǔ),。該研究借助基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，在母源KHDC3缺失以及SCMCcore敲除的卵母細(xì)胞和早期胚胎中SPIN1表達(dá)水平顯著下調(diào),，并伴隨其異常核定位,。免疫熒光染色證實(shí)，異常入核的SPIN1可與H3K4me3結(jié)合共定位于染色體上,。研究通過顯微注射技術(shù),，在受精卵中表達(dá)帶有核定位信號(hào)的SPIN1，模擬SPIN1的異常入核現(xiàn)象,，并發(fā)現(xiàn)該過程以劑量依賴的方式損害胚胎發(fā)育及H3K4me3重編程,。利用STAR ChIP-seq等測(cè)序技術(shù)，研究在過表達(dá)入核SPIN1和KHDC3母源敲除的晚期2-cell胚胎中,，進(jìn)一步觀察到明顯的H3K4me3重編程受阻,。分子機(jī)制上，SPIN1與H3K4me3的高親和力結(jié)合阻礙KDM5B去甲基化酶對(duì)H3K4me3的識(shí)別,，從而干擾正常的組蛋白去甲基化,。更重要的是，使用抑制劑阻斷SPIN1與H3K4me3的結(jié)合能夠部分挽救KHDC3缺失胚胎的發(fā)育缺陷,。該研究發(fā)現(xiàn),，胞質(zhì)定位的KHDC3通過調(diào)控具有表觀修飾調(diào)控功能的SPIN1定位，在卵母細(xì)胞-胚胎轉(zhuǎn)變過程中發(fā)揮“分子門控”作用,，確保H3K4me3重編程和合子基因組激活正常進(jìn)行,。這為剖析母源-合子轉(zhuǎn)換的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制提供了新視角。研究工作得到國家自然科學(xué)基金和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的支持。論文鏈接研究模式圖