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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關鍵核心技術,，努力搶占科技制高點,，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿,、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場,、面向國家重大需求、面向人民生命健康,，率先實現(xiàn)科學技術跨越發(fā)展,，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫,，率先建設國際一流科研機構,。

——中國科學院辦院方針

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科研人員篩選發(fā)現(xiàn)賴氨酸靶向共價抑制劑

2025-04-22 上海藥物研究所

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中國科學院上海藥物研究所陸曉杰課題組聯(lián)合復旦大學周璐課題組、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所/浙江大學轉化醫(yī)學研究院孫毅課題組,，將基于活性的蛋白質(zhì)組分析（ABPP）數(shù)據(jù)與共價DNA編碼化合物庫（CoDEL）技術相結合,，利用賴氨酸反應性蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)指導CoDEL篩選，發(fā)現(xiàn)了結構新穎,、反應機制多樣的賴氨酸靶向共價抑制劑,。這一方法不僅擴展了共價靶向策略的靶標適用范圍，而且為共價抑制劑的理性設計提供了新思路,。

共價藥物通過與特定氨基酸殘基形成共價鍵,，實現(xiàn)對靶標蛋白的持久調(diào)控，是現(xiàn)代藥物研發(fā)中的重要方向,。相較于半胱氨酸靶向策略,，賴氨酸作為共價結合位點能夠克服半胱氨酸的豐度限制，拓寬潛在靶標的選擇范圍,。近年來,，基于結構的藥物設計推動了賴氨酸靶向共價抑制劑開發(fā)。但是,，該方法對已知配體結構的依賴限制了其在新靶點或難成藥靶點中的應用,。

CoDEL技術正逐步發(fā)展為共價藥物開發(fā)的關鍵工具。陸曉杰課題組等將該技術應用于半胱氨酸靶向共價抑制劑的發(fā)現(xiàn),，針對BTK,、JAK3,、PIN1及SARS-CoV-2非結構蛋白等靶標發(fā)現(xiàn)了具有全新結構的共價苗頭化合物。進而,，陸曉杰課題組合作開發(fā)了ABPP-CoDEL聯(lián)用策略,，發(fā)現(xiàn)了一系列酪氨酸靶向的共價抑制劑。然而,，目前仍缺乏專門針對賴氨酸的系統(tǒng)化CoDEL篩選平臺,。同時，由于賴氨酸在人類蛋白質(zhì)組中分布廣泛,，隨機靶標篩選效率較低,。

該團隊通過整合基于化合物和基于彈頭的ABPP數(shù)據(jù)，構建了包含高反應性且可配體化賴氨酸位點的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集,，為篩選靶標的合理選擇提供了支持,。進一步，團隊引入8個具有不同反應機制的賴氨酸靶向共價彈頭,，合成了包含1070萬個化合物的CoDELs,。共價篩選結果發(fā)現(xiàn)了針對PGAM1、BRD家族蛋白和UBE2N的賴氨酸靶向共價抑制劑,。其中,，化合物1是PGAM1的活性光共價配體，化合物4與BRD家族蛋白溴結構域中未被探索的位點形成可逆共價鍵,。值得注意的是,，化合物9能夠不可逆地與UBE2N結合，誘導UBE2N/UBE2V2復合物的構象變化,，破壞泛素鏈的形成并干擾其下游功能活性,，為調(diào)節(jié)UBE2N介導的泛素化途徑提供了新機制。

上述研究通過整合蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)和共價DEL技術,，為賴氨酸靶向共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)提供了高效篩選平臺,。

4月13日，相關研究成果以Proteome-Wide Data Guides the Discovery of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors Using DNA-Encoded Chemical Libraries為題,，發(fā)表在《德國應用化學》上,。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃以及上海市和浙江省相關項目的支持,。

論文鏈接

蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)指導的賴氨酸靶向CoDEL篩選策略

中國科學院上海藥物研究所陸曉杰課題組聯(lián)合復旦大學周璐課題組,、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤研究所/浙江大學轉化醫(yī)學研究院孫毅課題組，將基于活性的蛋白質(zhì)組分析（ABPP）數(shù)據(jù)與共價DNA編碼化合物庫（CoDEL）技術相結合,，利用賴氨酸反應性蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)指導CoDEL篩選,，發(fā)現(xiàn)了結構新穎、反應機制多樣的賴氨酸靶向共價抑制劑,。這一方法不僅擴展了共價靶向策略的靶標適用范圍,，而且為共價抑制劑的理性設計提供了新思路,。共價藥物通過與特定氨基酸殘基形成共價鍵，實現(xiàn)對靶標蛋白的持久調(diào)控,，是現(xiàn)代藥物研發(fā)中的重要方向,。相較于半胱氨酸靶向策略，賴氨酸作為共價結合位點能夠克服半胱氨酸的豐度限制,，拓寬潛在靶標的選擇范圍,。近年來，基于結構的藥物設計推動了賴氨酸靶向共價抑制劑開發(fā),。但是,，該方法對已知配體結構的依賴限制了其在新靶點或難成藥靶點中的應用。CoDEL技術正逐步發(fā)展為共價藥物開發(fā)的關鍵工具,。陸曉杰課題組等將該技術應用于半胱氨酸靶向共價抑制劑的發(fā)現(xiàn),，針對BTK、JAK3,、PIN1及SARS-CoV-2非結構蛋白等靶標發(fā)現(xiàn)了具有全新結構的共價苗頭化合物。進而,，陸曉杰課題組合作開發(fā)了ABPP-CoDEL聯(lián)用策略,，發(fā)現(xiàn)了一系列酪氨酸靶向的共價抑制劑。然而,，目前仍缺乏專門針對賴氨酸的系統(tǒng)化CoDEL篩選平臺,。同時，由于賴氨酸在人類蛋白質(zhì)組中分布廣泛,，隨機靶標篩選效率較低,。該團隊通過整合基于化合物和基于彈頭的ABPP數(shù)據(jù)，構建了包含高反應性且可配體化賴氨酸位點的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集,，為篩選靶標的合理選擇提供了支持,。進一步，團隊引入8個具有不同反應機制的賴氨酸靶向共價彈頭,，合成了包含1070萬個化合物的CoDELs,。共價篩選結果發(fā)現(xiàn)了針對PGAM1、BRD家族蛋白和UBE2N的賴氨酸靶向共價抑制劑,。其中,，化合物1是PGAM1的活性光共價配體，化合物4與BRD家族蛋白溴結構域中未被探索的位點形成可逆共價鍵,。值得注意的是,，化合物9能夠不可逆地與UBE2N結合，誘導UBE2N/UBE2V2復合物的構象變化,，破壞泛素鏈的形成并干擾其下游功能活性,，為調(diào)節(jié)UBE2N介導的泛素化途徑提供了新機制,。上述研究通過整合蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)和共價DEL技術，為賴氨酸靶向共價抑制劑的發(fā)現(xiàn)提供了高效篩選平臺,。4月13日,，相關研究成果以Proteome-Wide Data Guides the Discovery of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors Using DNA-Encoded Chemical Libraries為題，發(fā)表在《德國應用化學》上,。研究工作得到國家自然科學基金,、國家重點研發(fā)計劃以及上海市和浙江省相關項目的支持。論文鏈接蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)指導的賴氨酸靶向CoDEL篩選策略

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