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譚蔚泓院士 田晶娟繪

人物檔案
????譚蔚泓，中國科學院院士、發(fā)展中國家科學院院士、歐洲科學院院士、中國科學院杭州醫(yī)學研究所所長、浙江省腫瘤醫(yī)院院長。長期致力于生物化學、生化分析和分子醫(yī)學的教育和研究, 在國際上首先提出了核酸適體活細胞篩選的概念，研制了特異性識別惡性腫瘤等病變細胞的分子探針和靶向藥物，建立了多種基于功能核酸的重大疾病診斷治療新方法與新技術，為診斷醫(yī)學提供了新策略、新工具和新材料。

“認識你自己”是古希臘人尊崇的一句名言。從生物醫(yī)學角度看，人類對人體的認識，先后經(jīng)歷了組織、細胞、分子三種水平。可以說，人體好比一臺分子機器，由各種生物分子組成。

不久前，中華預防醫(yī)學會全球衛(wèi)生分會2024年學術會議在浙江省杭州市召開。會上，中國科學院院士、中國科學院杭州醫(yī)學研究所（以下簡稱“杭州醫(yī)學所”）所長譚蔚泓圍繞分子醫(yī)學作了主旨報告。他長期致力于生物分析化學、化學生物學和分子醫(yī)學的前沿研究與臨床應用。

“在人體中，多腦、核酸、抗體這些分子行使著不同的生物學功能。杭州醫(yī)學所主攻的分子醫(yī)學，就是從分子水平了解疾病的發(fā)生發(fā)展過程，并在分子水平上對疾病進行診斷和治療。”譚蔚泓日前接受科技日報記者專訪時，分享了他用分子眼光看待世界的所得所感。

“科學家的抗體”具有諸多優(yōu)點

記者：在分子醫(yī)學領域，您選擇投身核酸適體研究的初衷是什么？

譚蔚泓：首先得從抗體講起。抗體能起到識別和調節(jié)生物學效應的作用，被用于開發(fā)疾病診斷技術和治療藥物。在生物醫(yī)藥領域，與抗體相關的研究占比頗高。獲取抗體涉及動物免疫、飼養(yǎng)、蛋白提取和純化等過程。

核酸適體的概念在1990年被首次提出，其由科學家在實驗室內篩選合成，是能夠和小分子、離子、病毒、細胞等不同靶標特異性結合的寡核苷酸分子。它在生物學功能上和抗體類似，因此也被稱為“科學家的抗體”，二者各有優(yōu)缺點。

核酸適體的優(yōu)點是更小、更穩(wěn)定，易修飾且能人工合成。基于對催化化學、納米生物、分子工程等學科的涉獵，我對核酸適體產(chǎn)生了研究興趣。

記者：在分子醫(yī)學領域，您尤其強調分子工具。在這方面，您和團隊做了哪些努力？

譚蔚泓：工欲善其事必先利其器。分子醫(yī)學的根本，是對生物分子進行識別和操作。創(chuàng)造和高效使用分子工具是推動分子醫(yī)學發(fā)展的最佳途徑。

獲取目標核酸適體，首先要篩選出合適的蛋白用于合成。以往的篩選方法好比從細胞膜表面將某個蛋白放進燒杯進行篩選，這個過程也許會改變蛋白的外形。

為此，我們在國際上首次提出了核酸適體—細胞篩選方法。這一方法能在細胞處于生存狀態(tài)下對其進行蛋白篩選，而且顯著提升合成核酸適體的效率，具有革命性意義，為核酸適體的生物醫(yī)學應用奠定了重要的科學和技術基礎。

2020年9月，中國科學院杭州醫(yī)學研究所核酸適體篩選中心成立。這是全球首個核酸適體篩選及新藥研發(fā)技術平臺，目標是推動核酸適體篩選技術的廣泛普及，使其成為類似高通量測序技術的基礎性研究技術。

記者：今年9月，第17屆世界分子影像學會議將為紀念著名生物物理學家布里頓·錢斯（Britton?Chance）設立的重要獎項頒發(fā)給您，是因為什么？

譚蔚泓：這是大會專門為表彰在基礎成像研究方面取得顯著進步的科學家而設立的獎項。我們團隊開發(fā)了一系列核酸和蛋白的檢測技術，利用核酸工程實現(xiàn)了對若干疾病標志物的微量臨床檢測。

腫瘤治療方法有傳統(tǒng)的化療、放療和手術治療，也有新興的抗體偶聯(lián)藥等。醫(yī)生在對患者開刀、用藥、放射前，都得先確認腫瘤細胞的位置。我們團隊開發(fā)了大量能夠特異性識別腫瘤的分子探針，并將其用于臨床診斷。我們將核酸適體和放射性核素相結合，構建出一種核酸適體探針，將其注射到患者體內后，結合PET影像成像技術，就可以有效識別體內的腫瘤細胞。

核酸適體還可以根據(jù)癌癥的種類進行特異性合成，包括白血病、肺癌，乳腺癌，胰腺癌和肝癌等疾病的腫瘤細胞以及一些傳染病的DNA核酸適體，從而讓我們能夠因人施策、對癥下藥。

10多年前，我們就提出“DNA納米火車”的概念，并首次制備核酸適體-藥物偶聯(lián)物。我們讓核酸適體當“火車頭”來尋找腫瘤細胞。找到腫瘤細胞后，“火車”定點釋放裝載的放療藥物。這一思路為靶向藥物研發(fā)開辟了新方向。現(xiàn)階段，我國對核酸適體的研究，從基礎研究、應用研究到臨床應用，都處于國際領先地位，一批藥物和診斷試劑正走向市場。

核酸適體抗癌藥正走向應用

記者：可否介紹一項您印象深刻的研究工作？

譚蔚泓：我們關于膀胱癌分級診療的新發(fā)現(xiàn)，讓我印象深刻。去年3月開始，團隊開始進行一項膀胱癌診斷臨床試驗，將核酸適體與放射性核素結合，構建出既能進行分子影像檢測又能實現(xiàn)靶向放射治療的探針。

臨床試驗過程中，我們對膀胱癌患者的腫瘤組織切片進行檢測，發(fā)現(xiàn)有30%的患者得的不是癌癥，而是炎癥。去年10月審計實驗結果時，根據(jù)分子影像的不同，我們注意到探針有用于區(qū)分炎癥和癌癥的可能性，隨即募集35位患者做了一組臨床試驗。試驗發(fā)現(xiàn)，用探針區(qū)分炎癥和癌癥的準確率可達到70%以上。

在臨床診斷中，某些部位的炎癥區(qū)域和腫瘤區(qū)域由于在影像學上較為相似，很難明確區(qū)分。一些炎癥的外表發(fā)生改變后，很容易被誤認為是腫瘤。如何區(qū)分兩者是一個世界級難題。

如果能通過核酸適體技術有效區(qū)分炎癥和癌癥，一部分患者就能避免接受不必要的手術和藥物治療。但目前這一技術的準確率還有待進一步提升，我們團隊會繼續(xù)開展相關研究。

記者：應用核酸適體技術開展腫瘤診療，有哪些棘手問題？

譚蔚泓：三陰性乳腺癌可以說是最惡劣、最難治的一種乳腺癌。它具有高度異質性，導致基于傳統(tǒng)遺傳變異、轉錄組學和代謝組學分型治療的效果不盡理想。

盡管高通量核酸測序技術取得了巨大進步，如何在單細胞層面實現(xiàn)對蛋白質、代謝物、糖類等功能分子的高通量、高精度、定量表征，仍是亟待解決的難題。

基于此，我們首次提出了核酸適體配體組學的概念，旨在利用核酸適體的獨特優(yōu)勢，將高通量測序的強大能力轉化為對生命體內無法直接測序的功能分子的系統(tǒng)認知能力，促進醫(yī)學和生物學的突破性發(fā)展，讓核酸適體能夠在單細胞水平對細胞膜表面蛋白組進行精細描繪，揭示不同腫瘤細胞間顯著的異質性。

我們利用核酸適體技術，融合現(xiàn)有蛋白組學方法，構建了一種針對三陰性乳腺癌的新型分子分型方法和分型診治策略，分型診治的效果在回顧性臨床隊列中得到驗證，并在浙江省腫瘤醫(yī)院開展了臨床試驗。目前已入組10多例病人。全國多中心的臨床試驗也正在籌備中。

記者：核酸適體用于創(chuàng)新藥物研發(fā)的前景如何？

譚蔚泓：核酸適體做藥，有兩種形式。一種是用核酸適體直接做藥，就像小分子藥物那樣；另一種就是前面說的核酸適體-藥物偶聯(lián)物。后者也是杭州醫(yī)學所的主攻方向之一。

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確提出，完善藥品供應保障體系。盡管過去幾十年，我國通過引進仿制藥的方式，為保障人民生命健康提供了重要支撐。但是作為人口大國，我們不能完全依賴仿制藥，需要通過自主創(chuàng)新，將生物醫(yī)藥的命脈掌握在自己手里。

從10多年前提出“DNA納米火車”至今，我們團隊始終致力于將其應用于臨床治療。近年來杭州醫(yī)學所和浙江省腫瘤醫(yī)院融合發(fā)展，在推動認識腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機理、早期診斷、靶向治療等領域，取得實質性進展。目前開發(fā)的幾款核酸適體靶向抗腫瘤藥物，均已完成動物實驗，正在開展臨床試驗。我相信未來在這一領域會產(chǎn)生一批重大成果。

人工智能將加深對疾病認識

記者：讓核酸適體技術真正造福于民，應用于實際醫(yī)療，面臨哪些挑戰(zhàn)？

譚蔚泓：生物醫(yī)藥領域產(chǎn)生的科研成果要真正應用，繞不開臨床試驗。但是臨床試驗要消耗大量經(jīng)費，并且成功幾率比較小。這又引出生物醫(yī)藥領域成果轉化面臨的通病：投資時間長，成功率較低，耗費金額大。

即便如此，在一些發(fā)達國家，資本對生物醫(yī)藥的投資熱情仍然很高。因為本質上生物醫(yī)藥是朝陽產(chǎn)業(yè)，雖然投資風險高，但投資回報同樣可觀。對于資本來說，投資生物醫(yī)藥具有廣闊市場前景，投資10種創(chuàng)新藥物的研發(fā)，如果能成功1種，就可以彌補其他9種的損失，仍能產(chǎn)生可觀的利潤。

我認為，我國在生物醫(yī)藥領域需要營造一種更好的投資文化。不能用投資房地產(chǎn)的心態(tài)來投資生物醫(yī)藥，要引導民間資本對生物醫(yī)藥創(chuàng)新規(guī)律多了解，從而敢于投資。投資前期必然會面臨一些困難，但是投資方應該有適當吃虧的心態(tài)，只有這樣，我國對生物醫(yī)藥的投資市場才能成熟。

記者：您對我國酸適體技術領域的人才培養(yǎng)、學科建設有什么建議？

譚蔚泓：在國內，這一領域的科研人才逐漸增多，但是還遠遠不夠。除了化學、生物學專業(yè)的人才之外，還需要懂人工智能的人才加入。

2024年諾貝爾物理學獎和化學獎都授予人工智能領域的學者。化學獎的三位得主，大衛(wèi)·貝克借助人工智能構建了大量全新的蛋白質，德米斯·哈薩比斯和約翰·朱姆珀開發(fā)的人工智能模型，能預測幾乎所有已知蛋白質的復雜結構。

“認識你自己”并不容易。生物體系太復雜，人的大腦要處理海量信息、得出結論，能力確實有限。人工智能可以幫助人類提升對人體自身的認知，從而對疾病有更深層次的認識，更好地為人類健康服務。

記者：杭州醫(yī)學所是怎樣應用人工智能技術的？您對分子醫(yī)學的未來有怎樣的愿景？

譚蔚泓：杭州醫(yī)學所從成立起就重視人工智能與生物醫(yī)學的融合，設立了人工智能與智慧醫(yī)療中心。該中心協(xié)同杭州醫(yī)學所的智能分子診斷研究中心、醫(yī)學所—華大聯(lián)合實驗室、創(chuàng)新藥物研究中心等機構，以及浙江省腫瘤醫(yī)院超聲、影像、病理、信息等多個臨床科室，推動前沿人工智能技術與生物醫(yī)藥領域取得突破性進展。近年來，杭州醫(yī)學所與國內知名醫(yī)療機構和行業(yè)科技企業(yè)加深了合作。

我認為“核酸適體+人工智能”這一領域的發(fā)展將推動分子醫(yī)學實現(xiàn)進步。這個領域目前還比較新，從事專門研究的人還不多。核酸適體和人工智能的結合，將推動核酸適體技術的快速發(fā)展。說不定5年以后，我們沒有必要再對醫(yī)藥開發(fā)進行人工篩選，計算機能幫我們設計大模型從而代勞。在這種情況下，分子醫(yī)學也將迎來新的突破。

院士談科普

科普對于在全社會培養(yǎng)科學精神非常重要。比如今年9月，我在湖南長沙、云南昆明等城市的幾所中學作了幾場科普講座。我發(fā)現(xiàn)，科普講座一方面能傳播科學知識、科學思想，另一方面能讓相當數(shù)量的青少年對科學產(chǎn)生熱愛。我認為，比起簡單地灌輸“你要聽話，你要做作業(yè)”，讓青少年愛科學，甚至將來能夠從事科學研究，是更好的培養(yǎng)方式。

通過科普工作，可以讓更多的人對基礎研究產(chǎn)生興趣。現(xiàn)在年輕一代可能對一些基礎學科興趣有限。作為化學這門基礎學科培養(yǎng)出來的人，我覺得自己有義務去做些事情，讓更多人愿意從事相關研究，科普就是這樣一種方式。

——譚蔚泓

（原載于《科技日報》?2024-12-18?第05版）