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中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員肖意傳和秦駿,，聯(lián)合深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員劉陳立等,，利用多組學(xué)技術(shù)結(jié)合動(dòng)物模型，揭示了受腸道菌群影響的中性粒細(xì)胞衰老在調(diào)控實(shí)體腫瘤性別二態(tài)性中的關(guān)鍵作用,。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,，幾乎所有的非生殖系統(tǒng)腫瘤均存在性別二態(tài)性，主要表現(xiàn)為男性的腫瘤發(fā)病率和致死率高于女性,。盡管性激素,、性染色體及相關(guān)基因的差異被認(rèn)為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學(xué)機(jī)制尚不清楚,。腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞,，對(duì)腫瘤免疫的調(diào)控以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。其中,，浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞在腫瘤免疫的調(diào)控中展現(xiàn)出促癌或抑癌的雙重作用,，而它們的功能異質(zhì)性是否在腫瘤性別差異中發(fā)揮功能亦不明確。該研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù),，剖析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)存在顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關(guān)的衰老樣中性粒細(xì)胞亞群,。相比于非衰老中性粒細(xì)胞,，衰老樣中性粒細(xì)胞亞群展現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制能力。衰老樣中性粒細(xì)胞亞群在雄性的腫瘤微環(huán)境中富集,，導(dǎo)致雄性腫瘤微環(huán)境中抗腫瘤免疫低下,。基于該衰老樣中性粒細(xì)胞亞群的特征性基因表達(dá)譜,，研究人員將其命名為Retnlg+Lcn2+?senescence-like neutrophils（RLSNs）,。基于TCGA數(shù)據(jù)集的分析顯示,，膀胱癌患者中RLSNs的存在與患者較差的總生存期相關(guān),。研究顯示，若利用Retnlg-DTR系統(tǒng)特異性去除RLSNs,，雌雄小鼠腫瘤生長(zhǎng)的差異便會(huì)消失,，提示中性粒細(xì)胞的衰老影響腫瘤的性別二態(tài)性。進(jìn)一步,，基于先前成果提示中性粒細(xì)胞衰老由腸道微生物群調(diào)節(jié),，研究發(fā)現(xiàn)雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（A.?shahii）增多，且該菌相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高,。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標(biāo)志性蛋白即LCN2,。LCN2是鐵螯合蛋白，能夠釋放細(xì)胞內(nèi)Fe2+,，促進(jìn)RLSNs的鐵死亡,，清除雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A.?shahii和魯拉西酮，導(dǎo)致RLSNs的鐵死亡被抑制,，并積累在雄性腫瘤微環(huán)境中以抑制抗腫瘤免疫,。同時(shí)，雄性體內(nèi)積累的RLSNs分泌LCN2蛋白以清除對(duì)鐵敏感的A. shahii,，進(jìn)一步抑制體內(nèi)A. shahii含量,。上述研究揭示了腸道菌A.?shahii相關(guān)的代謝產(chǎn)物魯拉西酮通過(guò)靶向LCN2來(lái)調(diào)控RLSNs鐵死亡，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤的性別二態(tài)性的新機(jī)制,，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略奠定了理論基礎(chǔ)并提出了分子靶標(biāo),。4月11日，相關(guān)研究成果以Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer為題,，發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上,。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì),、中國(guó)科學(xué)院的支持,。論文鏈接中性粒細(xì)胞衰老調(diào)節(jié)腫瘤性別二態(tài)性模式圖